中位生存期不足5个月？胃癌腹膜转移介绍

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中位生存期不足5个月？胃癌腹膜转移介绍

来源： 2020-09-18

我国是胃癌高发国家，发病例数和死亡例数分别占全球的42.6%和45.0%。我国胃癌呈现早期少、以进展期为主，高发病率和高死亡率并存的特点。转移是影响胃癌患者长期生存的首要原因，是进展期胃癌临床诊治面临的最大挑战。

胃癌腹膜转移的诊断

胃癌腹膜转移的诊断，尤其在转移的初期很难诊断。腹膜转移开始不会形成肿块，因此常规的增强CT和核磁共振几乎发现不了，类似在腹腔脏器表面涂了一层霜一样，即使PET/CT也难以发现。随着肿瘤进展，会逐渐出现腹水，但是少量腹水时也难以明确转移，尤其没有其它检查或化验提示的时候。比如常规CT无明显异常，肿瘤标志物都正常，仅凭少量的盆腔或者腹腔积液很难明确腹腔转移。除非采取积极的腹腔镜探查，可以明确发现腹膜转移。不少腹膜转移患者是在准备根治手术时，腹腔镜探查时发现的。

当转移灶进一步进展后，症状明显，诊断容易，但是病情也很严重了。这时会有中到大量腹水，腹腔网膜结节增厚甚至呈饼状，腹壁有结节，增强CT可以看到明显的强化灶。

胃癌是如何进行转移的？

直接播散，浸润型胃癌可沿黏膜或浆膜直接向胃壁内，食管或十二指肠发展。癌肿一旦侵及浆膜。即容易向周围邻近器官或组织如肝、胰、横结肠、空肠、膈肌、大网膜及腹壁等浸润，癌细胞脱落时也可种植于腹腔、盆腔、卵巢与直肠膀胱陷窝等处。淋巴结转移占胃癌转移的70%，胃下部癌肿常转移至幽门下、胃下及腹腔动脉旁等淋巴结，而上部癌肿常转移至胰旁、贲门旁、胃上等淋巴结。晚期癌可能转移至主动脉周围及膈上淋巴结，由于腹腔淋巴结与胸导管直接交通，然后转移至左锁骨上淋巴结。血行转移部分患者外周血中可发现癌细胞，可通过门静脉转移至肝脏，并可达肺、骨、肾、脑、脑膜、脾、皮肤等处。其中，腹膜转移是最常见、侵袭性最强的转移类型，是当前胃癌治疗中面临的最大难题。Thomassen等发表的荷兰大样本人群研究结果显示，超过三分之一的胃癌患者发生腹膜转移。Ji等报道进展期胃癌患者在根治手术后，腹膜转移占所有转移形式的35.8%～63.1%；即使在早期胃癌中，根治手术后腹膜转移仍占所有转移形式的16%。

胃癌腹膜转移的危险因素包括女性患者、肿瘤浸润浆膜、淋巴结阳性、腺癌伴印戒细胞、革囊胃、原发瘤涉及胃的多个解剖部位及Lauren弥漫型，其中Lauren弥漫型危险度最高。研究显示Lauren弥漫型且浆膜受累的胃癌患者5年复发风险高达69%。

胃癌根治性手术后，复发转移遵循逐步发展的模式，腹膜转移是最早发生也是最关键的转移部位，其他形式的转移紧随其后。因此，胃癌转移早期并非全身转移，而是以腹膜转移为主要形式的腹盆腔局部或区域转移，随后远处转移率逐渐增加。胃癌腹膜转移患者的自然病程短，预后极差，中位生存期不足5个月。

胃癌原发瘤的自发性播散和手术操作相关的创伤性播散产生腹腔游离癌细胞，是胃癌腹膜转移形成的病理学基础。原发肿瘤侵犯浆膜层，导致肿瘤细胞直接脱落至腹腔，产生游离癌细胞；胃切除术中手术视野内淋巴管开放、肿瘤切缘癌细胞脱落及肿瘤污染的出血均可释放肿瘤细胞。播散的肿瘤细胞可迅速被纤维蛋白包裹，在几分钟内发生粘连，而手术创伤愈合过程中旺盛的细胞生长因子又促进了这一过程。这些事件统称为"肿瘤细胞包裹"现象，是腹膜癌形成的关键环节。

目前，以胃癌根治术联合系统化疗为主的胃癌治疗模式，在治疗理念、方案设计及技术实施上均可能存在的缺陷。通过胃癌根治术扩大切除控制原发肿瘤及周围淋巴结，通过系统化疗控制血道和淋巴道转移，但对于区域种植转移的关注不足，这正是腹膜转移成为胃癌最常见复发转移形式的主要原因。因此，将以清除腹腔游离癌细胞为核心的治疗策略整合至当前治疗模式中，将传统的组织学水平根治上升为细胞学水平根治，是胃癌整合治疗策略调整的大方向。

Kuramoto等报道，广泛腹腔灌洗联合腹腔化疗可降低胃癌根治术后腹膜复发风险，提高患者的5年生存率。Reutovich等报道，腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, HIPEC)可使胃癌根治术后腹膜复发率下降50%，3年无病生存率提高近1倍。

广泛腹腔灌洗联合腹腔化疗利用了大量液体的物理冲刷效应和腹腔化疗的生物化学效应，而HIPEC联合了热协同效应，均在胃癌局部根治手术的基础上采用了区域处理策略，彻底清除区域微转移灶和腹腔游离癌细胞，将传统的组织学局部根治术上升为区域细胞学根治，均获得了较理想的预防腹膜转移的效果。

胃癌腹膜转移的治疗

在传统治疗模式下，胃癌腹膜转移被认为是肿瘤广泛转移的表现，故不主张积极治疗，仅推荐系统化疗和支持治疗。多项大型临床研究表明，最佳支持治疗、化疗、靶向治疗可延长部分转移性胃癌患者的总生存期。然而因缺乏评估手段、无可评估的肿瘤结节等原因，腹膜转移胃癌患者入组的例数很少，目前尚无针对腹膜转移系统化疗的高级别循证医学证据。

20世纪80年代，以肿瘤细胞减灭术(cytoreductive surgery, CRS)加HIPEC为核心的整合新策略在腹膜假黏液瘤治疗中获得成功。1991年，Yonemura等首次报道了CRS＋HIPEC可有效治疗胃癌腹膜转移，且安全性良好，由此开启了该整合策略治疗胃癌腹膜转移的探索之路。

2010年，Glehen等报道了目前最大样本量的多中心研究结果显示，CRS＋HIPEC可显著延长胃癌腹膜转移患者的生存期，部分患者可以获得临床治愈。2011年，我们发布了国际首项随机对照研究，证实了CRS＋HIPEC治疗胃癌腹膜转移安全有效。2019年，Bonnot等采用倾向性评分方法对比了单纯CRS和CRS＋HIPEC的疗效差异，结果发现后者可显著延长胃癌患者的总生存期和无疾病进展生存期，并且未增加并发症发生率和围手术期死亡率。

近三十年来，大量研究证据显示，CRS＋HIPEC是解决胃癌腹膜转移的正确之路，规范化CRS＋HIPEC可延长胃癌腹膜转移患者中位生存期至13个月，5年生存率约为8%，并且安全性可接受。然而，CRS＋HIPEC治疗胃癌腹膜转移在我国仍处于初级阶段，仍有许多问题亟待解决。

传统恶性肿瘤根治术以整块切除癌变器官组织、清除区域淋巴结、病理检查切缘无癌组织为标准，着重于肿瘤局部组织学根治，而忽视了腹腔游离癌细胞的治疗。因此，在我国以进展期胃癌为主的流行病学背景下，腹膜转移成为胃癌治疗的关键难题。

从根本上完善当前根治策略，有效预防腹膜转移是根本解决之道。以CRS＋HIPEC为代表整合策略在传统根治术技术上整合了区域游离癌细胞和微转移灶的治疗，将传统的局部组织学根治术上升为区域细胞学根治策略，有望成为部分经选择的胃癌及胃癌腹膜转移患者的首选治疗。